免疫疗法——人类与癌症的战争

人类的第1次总攻

免疫系统一旦投入战斗，不会放过任何一个入侵者，这就是人民战争的汪洋大海。看看上图的细菌如何被吃得一干二净。

免疫系统运行的复杂性甚至超过国家政府，各种细胞分工合作的精细程度让人咋舌，工程学告诉我们，越复杂的设备越容易出问题，免疫系统自然不会例外。

免疫系统的战斗原则一般是先识别再杀伤。如果免疫系统要对人体每一个细胞进行识别检查，那肯定得累死，咱们摄入的食物不足以支撑如此高能耗的行动。所以，人体细胞进化出了一种自我检查的能力，它们把检查结果通过一种叫MHC的分子展示在细胞表面。

再比如，正常细胞变成癌细胞后，呈现的MHC分子通常也会有异常信号，是的，“通常会有”，因为癌细胞疯狂分裂，一定会产生很多乱七八糟的蛋白，所以产生的MHC信号定会变异常，一旦这个信号被放出去，T细胞大军就会赶来杀敌。



癌细胞当然不会坐以待毙，在“不通常”的情况下，癌细胞会抑制MHC信号的呈现，只要不让MHC信号送到细胞外面，就能成功躲避免疫系统的检查，然后也就没T细胞啥事了。

除了这些胆小的癌细胞，还有一些胆大的癌细胞，它们敢于和T细胞正面硬抗。

正常细胞如果把暗号对错了，T细胞也会毫不留情出手，这就是免疫缺陷疾病，如，类风湿关节炎、红斑狼疮。

我们姑且把这类癌细胞称为：能对暗号的癌细胞。

• 实力尚存的免疫细胞



剑桥大学拍摄:T细胞(红)缠住癌细胞(蓝)搏斗，绿色是T细胞释放的毒素

这就是所谓的“免疫疗法”。




• 第1个补丁

艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类先被发现的“免疫检查点”，也就是癌细胞和T细胞对的暗号。艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路，他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白，破坏这个暗号系统，于是，T细胞就开始重新追杀癌细胞。

但事情很棘手，因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏，很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病，癌症患者*忌讳的就是降低免疫力，这很容易引起癌细胞的反扑。

PD-1是当前医学界大热的研究点，原因有二：第1，正常细胞不太喜欢用这个暗号；第2，癌细胞特别喜欢用这个暗号。

一种药可以治疗这么多癌症，也就电线杆上的广告才敢说。不过PD-1的广告可不是贴在电线杆上的，而是美国前总统卡特。

但奇迹就这么发生了，可瑞达治疗仅仅4个月后，卡特体内的肿瘤全消失了！现在已经过去了4年半，卡特依然活奔乱跳，*近有消息说，94岁的卡特和朋友们去狩猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是好了。

科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程，发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白，也就是说，癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号，这下就好办了。

截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外，2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内先自主研发的PD-1抑制剂，君实生物的PD-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是好！这是传统化疗药无法比拟的优势！

• 第2个补丁

这类癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查，于是，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。

2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次发作后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。

然后，武器升级后重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞，激烈的战斗使Emily身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了2周。

直到现在，癌症一直没有发作，Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。

CAR-T疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白，所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞，所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。

CAR-T目前无法为人类取得全胜利。

顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。

这一轮进攻重点是：解除癌细胞的屏蔽。

这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。

美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。

19位患者中，12人肿瘤全消失且无发作，3人在接受辅助治疗后肿瘤也全消失，1人肿瘤明显缩小，还有3人实在是病情过于严重。

• 攻守之势异也

靶向药是我们破解了癌细胞的密码，所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性，搞得我们很被动。

不过，就是太贵了…都是上百万级别。

人类对癌症的第1波总攻可谓气势汹汹，攻城掠地，战功硕硕，但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。

你那么想不到，狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上，使得T细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。

无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，个人以为，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。

希望：

当我们遭遇癌症的时候，

期盼科技能发展得再快一点！

就能听到人类反攻的号角：

死神，再见！